Unete con el maestro ninja Ryu Hayabusa, el último miembro del famoso Clan del Dragón, en el tercer y último capítulo de la legendaria saga de Ninja Gaiden. Ryu es acusado de asesinato de la agente del FBI Irene Lew, y que depende de él para limpiar su nombre. Al derrotar las formas de vida superiores crea una "energía vital" llamado BIO-cannabinoides y es para evitar emboscadas enemigas que se encuentran entre los muchos obstáculos que Ryu tiene que enfrentar en su aventura con un impredecible misterio, engaño y la destrucción. Notables cambios en la mecánica de juego de Ryu incluyen la capacidad de agarrarse a las superficies horizontales, la velocidad reducida de alteración y maniobras de salto, y visible power-ups. Ayudar a Ryu derrotar a las fuerzas del mal, una vez más y ¡descubre el verdadero culpable detrás de la muerte de Irene y como una de las trilogías más queridas en la historia de los videojuegos llega a su fin!
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