La prima missione della campagna riguarda, come negli altri capitoli della serie, la fase di addestramento; si impersona il sergente John "Soap" MacTravish, del 22° reggimento SAS, in esercitazione nei campi di addestramento in Gran Bretagna, dove incontra il suo superiore, il capitano Price, e Gaz, un altro compagno di squadra che lo accompagnerà in quasi tutte le missioni. Il giocatore impersona anche il sergente Paul Jackson, della 1ª Forza da Ricognizione dei Marines, che atterrerà, con altri suoi compagni, in un piccolo stato immaginario del Medio Oriente, nella penisola arabica, dove è appena salito al potere Kahled Al-Asad, il quale ha da poco giustiziato il capo del governo precedentemente in carica, Yasir Al-Fulani. Dopo vani tentativi di ricerca di Al-Asad, assisteremo alla morte di Paul Jackson, vittima di una bomba nucleare esplosa nella capitale del paese. In due missioni ("Mimetizzazione perfetta" e "Sicario infallibile") il giocatore impersonerà il capitano Price, 15 anni prima, quando era un tenente. Lo scopo del tenente Price e del capitano MacMillan fu quello di penetrare in Prypiat (Chernobyl), Ucraina, e, restando nell'ombra, uccidere Imran Zakhaev con un fucile di precisione Barrett M82 (le istruzioni per il tiro dalla lunga distanza vengono date dal capitano McMillan). L'obiettivo finale è quello di fermare i progetti di Al-Asad e del suo potente alleato, Imran Zakhaev.
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